کشف مکانیسم تازه رشد سرطان سینه؛ تومورها چگونه اعصاب را به خدمت می گیرند؟
پژوهشگران سازوکاری تازه را در سرطان سینه سه گانه منفی شناسایی کرده اند که نشان می دهد تومور می تواند از سلول های سیستم ایمنی برای جذب اعصاب به محیط اطراف خود استفاده کند. این فرایند که «آکسون زایی» نام دارد، می تواند شرایطی ایجاد کند که رشد تومور و برخی رفتارهای تهاجمی آن تقویت شود. نتایج این تحقیق در مجله علمی Cell Death & Differentiation منتشر شده و مسیر تازه ای را برای بررسی درمان های آینده مطرح می کند.
سرطان سینه سه گانه منفی یا TNBC یکی از زیرگروه های سرطان سینه است که فاقد گیرنده استروژن، گیرنده پروژسترون و بیان بیش از حد HER2 است. نبود این اهداف مولکولی باعث می شود بخشی از درمان های هورمونی و هدفمند رایج برای دیگر انواع سرطان سینه در این گروه قابل استفاده نباشند. به همین دلیل شناخت سازوکارهای تازه رشد این تومورها اهمیت ویژه ای دارد.
تومور سرطان سینه چگونه اعصاب را جذب می کند؟
وجود رشته های عصبی در محیط بسیاری از تومورهای جامد سال هاست که توجه پژوهشگران را به خود جلب کرده، اما هنوز مشخص نیست این اعصاب در تمام انواع سرطان دقیقا چگونه به درون تومور راه پیدا می کنند. مطالعه جدید دانشگاه اوکلاهما نشان می دهد در مدل سرطان سینه سه گانه منفی، سلول های ایمنی به نام ماکروفاژها نقش مهمی در این فرایند دارند.
تومور ابتدا ماکروفاژها را به محیط خود جذب می کند. این سلول ها در حالت طبیعی بخشی از سیستم دفاعی بدن هستند و در مقابله با عفونت و ترمیم بافت نقش دارند، اما محیط تومور می تواند عملکرد آن ها را تغییر دهد. پژوهشگران مشاهده کردند ماکروفاژهای مرتبط با تومور مقدار بیشتری از پروتئینی به نام BDNF تولید می کنند.
BDNF یا «فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز» در شرایط طبیعی نقش مهمی در رشد، بقا و عملکرد سلول های عصبی دارد. در محیط تومور، همین مولکول می تواند به عنوان سیگنالی برای تحریک رشد رشته های عصبی عمل کند و اعصاب اطراف را به سمت بافت سرطانی بکشاند.
نقش ماکروفاژها در رشد اعصاب داخل تومور
یکی از مهم ترین یافته های این مطالعه این بود که ماکروفاژها فقط یکی از چند منبع BDNF نبودند، بلکه در مدل حیوانی مورد بررسی منبع اصلی BDNF لازم برای عصب گیری تومور محسوب شدند. زمانی که پژوهشگران ماکروفاژها را از محیط تومور کاهش دادند، میزان عصب گیری و همچنین رشد تومور کمتر شد.
در آزمایش دیگری، موش هایی که سلول های ایمنی آن ها قادر به تولید BDNF نبودند، توانایی بسیار کمتری برای ایجاد و رشد تومور داشتند. در این مدل، حدود ۶۰ درصد موش ها اصلا تومور قابل تشخیصی ایجاد نکردند و تومورهایی که در بقیه حیوانات شکل گرفتند نیز کوچک تر بودند.
پژوهشگران سپس ماکروفاژهای طبیعی تولید کننده BDNF را به این حیوانات منتقل کردند. با بازگشت این سلول ها، رشد تومور و عصب گیری نیز دوباره افزایش یافت. این نتیجه شواهد مهمی ارائه می کند که ارتباط میان ماکروفاژ، BDNF و اعصاب می تواند بخشی از سازوکار رشد TNBC باشد.
اعصاب چرا می توانند به رشد سرطان کمک کنند؟
تصور تومور به عنوان مجموعه ای مستقل از سلول های سرطانی مدت هاست تغییر کرده است. تومورها در محیطی پیچیده شامل سلول های ایمنی، رگ های خونی، بافت همبند و رشته های عصبی رشد می کنند. این اجزا می توانند با یکدیگر ارتباط برقرار کنند و رفتار سرطان را تغییر دهند. اعصاب نیز ظاهرا یکی از بازیگران مهم این محیط هستند.
مطالعه جدید نشان داد حذف عصب گیری حسی تومورها با کاهش قابل توجه رشد آن ها همراه بود. پژوهش های قبلی نیز نشان داده اند رشته های عصبی موجود در محیط تومور می توانند با فرایندهایی مانند رگ زایی و سرکوب برخی پاسخ های ضد توموری سیستم ایمنی مرتبط باشند.
BDNF نیز فقط روی سلول های عصبی اثر ندارد. شواهد پیشین نشان می دهد این مولکول می تواند بر سلول های سرطانی و سلول های سازنده رگ های خونی اثر بگذارد و در فرایندهایی مانند بقای تومور، رگ زایی و متاستاز نقش داشته باشد. بنابراین کاهش رشد تومور پس از مهار این مسیر ممکن است نتیجه چند سازوکار مختلف باشد.
آزمایش یک داروی موجود برای مهار مسیر BDNF
محققان برای بررسی امکان مهار این مسیر از داروی انترکتینیب استفاده کردند. این دارو یک مهارکننده چندگانه گیرنده های TRK است و می تواند سیگنال دهی گیرنده TRKB را که BDNF از طریق آن عمل می کند، محدود کند. آزمایش روی دو مدل مختلف سرطان سینه سه گانه منفی در موش ها انجام شد.
حیوانات پس از تشکیل تومور به مدت سه هفته انترکتینیب دریافت کردند. نتایج نشان داد درمان با این دارو هم میزان عصب گیری درون تومورها را کاهش داد و هم رشد تومور را به شکل معنی داری محدود کرد. این نتایج مسیر BDNF/TRKB را به عنوان یک هدف بالقوه برای تحقیقات درمانی آینده مطرح می کند.
با این حال، این یافته به معنای تایید انترکتینیب برای بیماران مبتلا به TNBC نیست. انترکتینیب در حال حاضر از سوی FDA برای برخی بیماران دارای تومورهای جامد با همجوشی ژن NTRK و همچنین برخی سرطان های ریه ROS1 مثبت تایید شده است. کاربرد آن برای مهار عصب گیری سرطان سینه سه گانه منفی هنوز یک ایده آزمایشی است و برای تعیین اثربخشی و ایمنی آن در انسان به مطالعات بالینی نیاز خواهد بود.
آیا این مکانیسم در انسان هم وجود دارد؟
بخش اصلی آزمایش های این مطالعه روی مدل های حیوانی انجام شده است، اما پژوهشگران برای بررسی ارتباط یافته ها با انسان، داده های بیماران مبتلا به سرطان سینه موجود در پایگاه The Cancer Genome Atlas را نیز تحلیل کردند. نتایج نشان داد افزایش حضور ماکروفاژها با افزایش بیان BDNF ارتباط مثبت دارد.
در تحلیل بقای بیماران نیز افرادی که هم میزان نفوذ ماکروفاژها و هم بیان BDNF در تومور آن ها بیشتر بود، در دوره پیگیری تا ۱۵۰ ماه نرخ بقای پایین تری نسبت به گروه دارای مقادیر پایین این دو شاخص داشتند. این ارتباط از نظر آماری از فرضیه پژوهشگران حمایت می کند، اما به تنهایی ثابت نمی کند که BDNF مستقیما علت کاهش بقا در انسان است.
بنابراین یافته های انسانی فعلا باید به عنوان شواهد همبستگی در نظر گرفته شوند و نه اثبات قطعی اثر درمانی مهار این مسیر.
مسیر تازه برای درمان سرطان سینه سه گانه منفی
اهمیت این پژوهش در آن است که به جای تمرکز مستقیم بر خود سلول سرطانی، یکی از ارتباطات موجود در محیط اطراف تومور را هدف قرار می دهد. اگر مطالعات آینده تایید کنند که مسیر ماکروفاژ، BDNF و اعصاب در بیماران نیز نقشی تعیین کننده دارد، ممکن است بتوان با مهار انتخابی آن بخشی از حمایت محیط تومور از سلول های سرطانی را کاهش داد.
پژوهشگران معتقدند مهار انتخابی TRKB شاید در آینده نسبت به مهار گسترده تمام گیرنده های TRK مزایایی داشته باشد، زیرا مهارکننده های عمومی TRK می توانند عوارض ناشی از اثر روی بافت های سالم ایجاد کنند. این ایده هنوز نیازمند تحقیقات بیشتر و ارزیابی بالینی است.
تیم تحقیقاتی همچنین قصد دارد نقش دقیق اعصاب در رشد تومور و احتمال تاثیر آن ها بر رگ زایی، ایمنی ضد سرطان و گسترش سلول های توموری را بیشتر بررسی کند. بررسی همین مسیر در سرطان تخمدان با درجه بالا نیز از برنامه های آینده پژوهشگران اعلام شده است.
نتیجه گیری
مطالعه جدید دانشگاه اوکلاهما تصویر دقیق تری از ارتباط میان سیستم ایمنی، اعصاب و سرطان سینه سه گانه منفی ارائه می دهد. بر اساس نتایج، ماکروفاژهای موجود در محیط تومور می توانند با ترشح BDNF رشد رشته های عصبی به سمت تومور را تحریک کنند و این عصب گیری نیز با رشد بیشتر تومور ارتباط دارد. مهار این مسیر در مدل های حیوانی توانست هم میزان عصب گیری و هم اندازه تومور را کاهش دهد.
با وجود نتایج امیدوار کننده، این پژوهش هنوز به معنی معرفی یک درمان جدید برای بیماران نیست. بخش درمانی مطالعه روی موش ها انجام شده و برای مشخص شدن ایمنی، دوز مناسب و تاثیر واقعی مهار مسیر BDNF/TRKB در سرطان سینه انسان به پژوهش های بالینی نیاز است. با این حال، کشف این ارتباط می تواند یکی از مسیرهای تازه و قابل توجه در تحقیقات آینده سرطان سینه سه گانه منفی باشد.
لینک کوتاه این خبر: https://letafat.net/?p=7380
